经过前两天的探案，大家对“最为倾向的疾病”的投票已经从最高票是“白塞病”变成了“肿瘤”。今天，是时候揭开这一病例的神秘面纱了。（病例前两部分可点击“阅读原文”中查阅）。
作者：杨月
单位：医院风湿免疫科
来源：医学界风湿免疫频道
在以上结果回报后，我们的鉴别诊断主要集中在以下几种疾病：
1.白塞病：
支持点：反复口腔溃疡、外阴溃疡、多发性后极部鳞状上皮细胞病变是一种脉络膜病变；
不支持点：严重贫血＋血小板减少、鼻咽部占位、四肢皮下瘀斑、严重的消耗症状。
2.肉芽肿性多血管炎：
支持点：口腔溃疡、鼻咽部占位；
不支持点：无下呼吸道、肾脏受累，ANCA阴性。
3.系统性红斑狼疮：
支持点：口腔溃疡、贫血＋血小板减少、心包积液；
不支持点：鼻咽部占位、无自身抗体阳性。
4.骨髓增生异常综合征：
支持点：贫血＋血小板减少、骨髓涂片及流式有红系病态造血提示；
不支持点：随后的骨髓染色体核型、基因表达谱及点突变分析均无异常。
5.肿瘤：
支持点：鼻咽部占位、消耗症状明显；
不支持点：慢性病程无法完全用肿瘤解释。
入院之初，考虑到系统性血管炎可能性大，在与患者及家属充分沟通后给予甲泼尼龙20mgqd静点治疗。患者的口咽部症状无明显好转，1周后出现了发热，Tmax38.7度，血培养回报阴性，加用广谱抗生素治疗无效。而这一过程中监测血象，血色素及血小板呈进行性下降的趋势，鼻腔肿物处间断少量出血。
为了进一步明确鼻咽部占位性质，我们反复沟通再次建议患者完善鼻咽部肿物活检。然而此时因患者血小板减低明显，耳鼻喉科在向患者交代手术存在较大出血等风险后，患者及家属态度更加强硬拒绝活检。
也就是说“此路不通”，无法拿到病理学证据。我们恐怕只能曲线救国，再去从其他线索中试图发现点蛛丝马迹……
患者10年前曾经出现视力下降的表现，当时我院的诊断是“多发性后极部鳞状上皮细胞病变（APMPPE）”，经过激素治疗是有一定程度改善的。这一病变究竟是什么性质？它的病因都有哪些？10年前这眼部的病变和患者全身的其他表现可以用一元论来解释吗？
通过文献复习我们了解到，APMPPE最早为Gass于年首先报道，通常为一种独立疾病，亦与其他全身炎症相关联（譬如既往曾有GPA相关APMPPE的报道）。病毒感染可能为首要致病因素，可能是以病毒为抗原所致的免疫性反应引起全身某些血管的病变（如脉络膜毛细血管炎症性阻塞），从而影响了视网膜色素上皮层的正常功能。那么具体到我们的患者，结合其口腔溃疡、鼻咽部肿物，此次入院查血EBV－DNA阳性，需要鉴别的主要集中在GPA和病毒感染两方面。而其APMPPE出现在10年前，莫非那时疾病已经出现？
带着这样的疑问，我们再次向患者及家属反复询问病史。这一次我们出乎意外的得到了这么一段深埋的病史--
10余年前患者自觉易“感冒”而外院就诊，检查发现EB病毒IgM抗体阳性，EBV－DNA情况不详。在随后的数年内，患者曾先后接受了更昔洛韦抗病毒、血浆置换等多种治疗，然而此后的多次复查，其EB病毒抗体均为阳性（具体不详）。
显然，在与EBV的搏斗中，患者消耗了大量的精力，身心俱疲。这恐怕就是她入院时所说的“活过这多半辈子净看病了”的原因之一。而此次因“白塞病”加重入院，患者显然并未将当时的EB病毒感染与现在的病情联系在一起，这段病史也就在入院之初被非刻意的隐瞒了下来。
这时，我们之前还是一团乱麻的思绪逐渐清晰了起来……
EB病毒（即Epstein-Barr病毒）属于疱疹病毒γ亚科，年由Epstein、Archong和Barr首次在建立的伯基特淋巴瘤细胞株中发现。该病毒通过唾液传播，在免疫功能正常的个体，原发感染EB病毒在口咽上皮细胞复制，最后潜伏在B淋巴细胞，可无症状或出现传染性单核细胞增多症，具有自限性，数周后症状减轻直至消失。个别情况下，EB病毒感染后可出现慢性或复发性传染性单核细胞增多症症状，伴随EB病毒抗体异常改变，称为慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）。目前认为该病是一种易发展为淋巴瘤、鼻咽癌、病毒相关噬血细胞综合征、间质性肺炎、中枢神经系统病变，进而发展为多脏器衰竭的淋巴组织增生性疾病。
上图引自NEnglJMed;:-.
CAEBV的诊断标准有年的Straus标准及在此基础上由美国国立健康研究所修订的标准。主要包括以下几部分：
I.下述情况持续6个月以上
A）从EB病毒原发感染开始症状持续
B）EB病毒抗体滴度异常（包括抗VCA-IgG≥1:,抗EA抗体≥1:或EBNA抗体1:2）
II.主要脏器受损的组织学标志
A）淋巴结炎
B）噬血现象
C）脑膜脑炎
D）持续性肝炎
E）脾肿大
F）间质性肺炎
G）骨髓增生不良
H）视网膜炎
III.证实受损组织或外周血中EB病毒数量增多
A）受损组织中EB病毒DNA、EB病毒RNA或蛋白增多
B）外周血中EB病毒DNA水平增高
诊断CAEBV需满足上述每一项中的至少一条；并排除任何已知的免疫功能低下包括HIV感染。
如果用CAEBV来解释，似乎患者的很多临床表现就可以说得通了。而MDS的诊断必须排除其他可引起血细胞减少及病态造血的克隆性或非克隆性造血系统及非造血系统疾病，其中便包括病毒感染（HCV、HIV、CMV、EBV及其他）。这样来看，患者的骨髓用EB病毒而非MDS解释更加合适。
那么患者的发热、贫血及血小板减少的加重、骨髓中见到的噬血现象……我们尽快外送了噬血细胞综合征的相关检查，结果显示sCD25活性＞↑（正常＜0）、NK细胞活性减低；复查FIB-c持续降低≤1.5g/L，D－Dimer、FDP明显升高；复查SFng/ml。噬血细胞综合征的诊断基本明确。
这时，外送的EB病毒抗体回报：EBNAIgG、IgA，VCAIgA、IgG（＋）。这样来看，患者的诊断基本明确：
CAEBV
噬血细胞综合征
DIC
参照原发性噬血细胞综合征（HLH）－的治疗方案，予患者加用地塞米松＋CsA方案，因其血小板严重减低暂未加用依托泊苷（VP），同时联合IVIG及间断输注血浆及抗生素的治疗。而针对CAEBV，目前仍然缺乏规范而有效的治疗方案，很少有彻底根治的病例。抗病毒治疗、CD20单抗等都未被证实存在确切的治疗作用。CAEBV治疗根本应为重建机体对EB病毒的有效免疫，彻底消除被EB病毒感染或克隆增殖的淋巴细胞。因此输注自体或供体EB病毒特异性T细胞或造血干细胞移植应为有前景的治疗。但因此患者已出现噬血细胞综合征，鼻咽部占位为肿瘤的可能性极大，干细胞移植已非合适时机。
回天乏术，患者最终还是出现了多脏器衰竭离我们而去。
遗憾和收获
这个病例相对曲折、复杂。最大的遗憾，恐怕是未能得到鼻咽部占位的病理结果。即使我们反复建议家属完善尸检，最终家属还是放弃了这一选择。
我常想，如果患者早点获得鼻咽部占位的活检，既可以进一步鉴别肉芽肿性病变，也可以明确是否为长期慢性活动性EBV感染导致的鼻咽癌或鼻咽部NK/T淋巴瘤。那么是否有可能通过早期的放化疗，避免肿瘤的进展，甚至避免肿瘤导致的噬血细胞综合征？
如果说收获，我想有三：
1.注意那些一元论不好解释的蛛丝马迹；
2.挖掘隐藏的病史；
3.跳出之前的诊断，不要让它限制你的思考、
最后，希望这个病例的分析与你有所启示。
ArchOphthalmol,,80:-.
Retina.;20(4):-20.
作者简介：
杨月，北京协和医学院医学博士、美国哈佛医学院、医院博士后，现任医院风湿免疫科主治医师。近年来在Rheumatology、ARD、AR、JV、JID、JCI、AIDs等国际权威杂志发表多篇学术论文，参与《凯利风湿病学》的编译、《临床风湿病手册》的编写及亚太风湿病联盟（APLAR）类风湿关节炎治疗推荐的起草，目前主持国家自然科学基金在研项目1项、教育部博士点新教师基金1项。先后在APLAR、CROI、Keystone、中华风湿病年会、钱江心血管会议等国际国内学术会议上发言多次，获国际奖学金2次、“青年研究员”奖1次、“最佳摘要奖”1例。曾获北大医学部优秀住院医师称号、医院优秀员工提名奖、优秀住院病例奖、中青年教师讲课大赛二等奖。目前主要临床诊疗疾病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎及结缔组织病合并肺间质病变等。
（点击“阅读原文”查看风湿病例悬疑探案前两部分连载。）
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