编者按
肝静脉流出道梗阻综合征（hepaticvenousoutflowtractobstruction，HVOTO）包括各种小、中、大肝静脉或下腔静脉（IVC）肝上段血运障碍引起的临床症状[1-3]。HVOTO需要与心力衰竭、缩窄性心包炎和肝窦阻塞综合征/静脉闭塞性疾病相鉴别。布加综合征（Budd-Chiarisyndrome，BCS）是HVOTO的同义词。不同梗阻部位的BCS，其病因、表现、治疗和预后各不相同，需对其进行明确。本文将对BCS临床诊断及治疗进展进行简要综述。
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流行病学
原发性BCS非常罕见，如瑞典（~年）和韩国（~年）[4-5]每百万居民的患病率分别为1.4和5.29。在过去十年中，由于认识的提高和诊断性成像的普及，疾病发现率明显升高。与亚洲相比，西方国家患者以女性群体为主，且呈现低龄化趋势，这可能与西方女性普遍使用口服避孕药有关。02
病理生理
淤血和缺血是HVOTO引起的两种不同病理改变。淤血与梗阻上游肝窦压力的增加有关，表现为门静脉高压和腹水。在没有炎症的情况下，淤血通过牵张诱导肝窦内皮细胞和肝星状细胞的激活及纤维蛋白的形成来诱导肝纤维化。淤血诱导的肝纤维化可通过抗凝治疗进行干预[6]。急性缺血引起的肝细胞坏死和肝功能障碍，在急性和慢性BCS急性发作中尤为明显[7]。流出道梗阻直接影响门静脉血供，出现肝脏中央（此处仍能保持较高的门静脉灌注）特征性肥大和外周萎缩[8]。HVOTO发生后，一系列代偿机制迅速出现，包括：①门静脉血流向无梗阻区域再分配；②门静脉压力升高；③肝动脉血流增加；④肝静脉或腔静脉侧支形成。广泛侧支循环的出现使得高达20%的BCS患者无症状[9]。局部门静脉灌注减少可引起相应的肝实质萎缩，而肝动脉代偿可继发再生性改变，镜下可见两者引起的结节性再生性增生，而肉眼可见类似于局灶性结节增生的再生结节。最近，有学者认为罕见的肝细胞腺瘤的各种亚型与流出道梗阻存在联系[10]。03
病因
在原发性BCS患者中，潜在的血栓前状态比较常见，尤其是原发性骨髓增生性肿瘤（原发性MPN）、抗磷脂综合征和V因子莱顿突变[1-3,11]。另外，阵发性夜间睡眠性血红蛋白尿（PNH）、白塞病、乳糜泻、炎症性肠病，以及妊娠和口服避孕药也是BCS的危险因素。危险因素不明的患者比例较低。在中国和印度北部，静脉血栓形成的危险因素较少[12]，而印度西部[13]和地中海地区[14]的危险因素的数量介于亚洲东部和欧美之间。来自亚洲数据的表明，下腔静脉阻塞可引起患者生活质量下降[15]。在合并BCS的患者中，MPN具有多个特征[1,3]：①它们仅在BCS发生后才被发现；②外周血检查多无异常；③约有95%和1%~3%的患者分别发现互斥基因VFJAK2和CALR突变；④脾大且血小板计数×10^9/L为特异性较高但敏感性较低的诊断标志[16]。肝病本身可导致血浆蛋白C、蛋白S和（或）抗凝血酶水平降低，同型半胱氨酸水平升高以及抗磷脂抗体水平降低，这使得原发疾病的识别变得更加困难[1]。一般而言，需要对肝病患者进行全面的检查，以明确潜在的血栓前状态。尚未发现与血栓在肝静脉中特异性演化直接相关的局部因素，这表明异常的血细胞与肝静脉内皮细胞之间存在特定的联系，尤其是合并MPN的情况下。04
临床表现
急慢性肝病所有临床表现均可发生于BCS的患者中，即腹水、肝大、脾大、黄疸、胃肠道出血、细菌感染和肝性脑病[7,11]。突发腹痛、发热和腹水提示有新近的肝静脉血栓形成。在许多患者中，由于早期症状不明显，常在慢性病程中出现上述突发症状。此外，对无症状患者，当实验室、影像学或内镜检查发现门静脉高压或肝形态异常时，必须考虑BCS的可能[9]。在缺乏肝病体征的患者中，评估主干上大的侧支静脉的情况有助于诊断下腔静脉梗阻。患者的血细胞计数、血清胆红素、白蛋白、肌酐、钠和血浆凝血酶原水平以及血清氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶活性差异明显，既有正常也有极度异常，通常没有特异性[7,11]。临床症状和实验室指标之间几乎没有相关性。约1/3的患者就诊时血清氨基转移酶水平是正常上限的5倍以上，大多数每2天即下降50%。患者近期有发生肝缺血的可能，其腹水蛋白浓度通常2.5g/dL，血清-腹水白蛋白浓度梯度1.1g/L。05
影像学检查、组织病理与临床诊断
由于临床表现多样，任何急慢性肝病患者均应考虑BCS的可能。确诊依据是影像学显示肝静脉或下腔静脉肝上段阻塞[1-3]。几乎所有患者都能通过腔静脉造影结合二维超声、磁共振成像（MRI）或计算机断层成像（CT）等无创性影像学检查确诊[1-3,17]。因此，检查者对疾病的认识和专业知识对诊断的准确性至关重要。其中，直接证据包括：肝静脉或下腔静脉管腔内存在实性物质；上述静脉狭窄伴上游血管扩张；或上述静脉变为没有管腔的条索状结构[1,2,18]。肝静脉侧支循环形成是HVOTO诊断的间接依据，一旦发现即可确诊。注射血管造影剂后在动脉期和静脉期强化不均匀，呈马赛克图案，而在后期均匀强化，这在其他与肝窦扩张相关的情况下也可出现，因此特异性较低。另一个常见但非特异性的表现是肝萎缩一肥大征，由于尾状叶能得到独立静脉引流灌注，致使其显著增大并诱发右叶和（或）左叶代偿萎缩[1,2,17,18]。通过非侵入性影像学检查，能够实现：①评估长下腔静脉，其通常被增大的尾状叶压迫，而广泛的腰部侧支和奇静脉管腔扩张是鉴别原发性下腔静脉闭塞与单纯尾状叶增大的依据；②识别可能引起继发性BCS的肝细胞癌、平滑肌瘤、泡状棘球蚴病和黏液瘤；③识别原发性BCS的罕见局部病变（囊肿、局灶性结节增生、阿米巴或化脓性脓肿）；④评估门静脉（约15%的患者有血栓形成）、门体侧支和脾脏大小情况[1,2,17,18]。一般无须肝静脉流出道造影即可明确BCS的诊断，然而，在经皮血管内介入手术前，必须行造影明确病变。手术一般经颈静脉或经股静脉穿刺，而较少经肝穿刺。如果条件允许，建议结合狭窄部位前后的压力梯度来分析影像，作为判断BCS的依据。肝硬化患者也可能出现肝静脉插管失败，因此并不能作为BCS的确凿证据[1-3]。肝活体组织检查仅见HVOTO引起的继发性改变：肝窦扩张伴肝淤血、纤维化和肝细胞坏死而无炎症表现，以小叶中央多见。病灶的不均匀分布极大限制了针刺活检的准确性。肝脏中的静脉血栓十分罕见但是非特异性的，在任何合并心力衰竭和肝硬化的患者中也可发现。因此，肝活检仅适用于罕见的大静脉通畅而肝小静脉阻塞的患者[1-3]。主要的鉴别诊断包括能引起肝静脉扩张的缩窄性心包炎和心源性肝硬化。若肝静脉不显影，则很难区分BCS和各种原因引起的肝硬化；肝静脉侧支马赛克样图案是排除肝硬化的主要依据。其他原发性肝血管疾病的活检结果与BCS非常相似，需要借助肝静脉流出道的影像学检查加以鉴别[3]。06
治疗
对于所有原发性BCS患者，建议立即进行长期抗凝治疗[1-3]。由于缺乏数据支持，只能参照深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗指南。临床研究表明，对于口服维生素K拮抗药的患者，国际标准化比值（INR）要控制在2~3[11]。最新的调查显示，原发性BCS患者抗凝治疗后并发症发生率与无门静脉高压症患者的并发症发生率相近[11]。此外，应及早针对病因治疗，但治疗的远期效果尚不明确[1,2]。在欧洲的一项调查中，所谓的“微创”策略能使患者的平均5年总生存率达到82%。这一策略已得到广泛认可（见下图）：①首先检查患者是否存在肝静脉或下腔静脉狭窄，如果存在，即进行经皮血管成形术/支架植入术；②对于血管成形术/支架植入术治疗后情况不能改善的患者应考虑TIPS；③对于TIPS手术失败或术后没有改善的患者应考虑肝移植[1,2]。在病情得到控制的患者中，药物治疗约占25%；经皮血管成形术/支架植入术占比不到5%；TIPS手术约占35%；肝移植约占15%。图1.原发性BCS“微创”策略线路图▼滑动
