翻译：陈明月编辑：杨靖
摘要：
创伤性脑损伤(TBI)是外力对大脑造成的损伤，导致大脑功能暂时或永久性损伤。不幸的是，脑外伤患者的治疗选择并不多。因此，了解肠道微生物群(GM)与大脑健康之间复杂的相互作用可能会带来新的见解，并且国际上对肠脑轴的研究亦逐渐深入。最近的研究表明，GM在形成血脑屏障(BBB)、髓鞘形成、神经发生和小胶质细胞成熟等神经发生过程中发挥重要作用。此外，众所周知，GM还可以调节神经行为和认知的许多方面；然而，人们对GM在脑损伤中的作用知之甚少。由于GM已被证明通过减轻脑外伤引起的病理改变(如血脑屏障通透性、神经炎症、星形胶质细胞激活和线粒体功能障碍)来改善细胞和分子功能，在此，我们讨论了肠道环境失调(事实上，它也参与了脑损伤期间中枢神经系统(CNS)的紊乱)，以及如何潜在地阻止这些有害的影响。在此，我们将讨论GM是如何通过减轻脑损伤后的血脑屏障通透性、神经炎症、星形胶质细胞激活和线粒体功能障碍来改善细胞和分子功能的。我们进一步认为，更好地了解肠脑轴(GMB)轴有助于为面临有限选择的患者设计更好的治疗和管理策略。
关键词:1-碳代谢；中枢神经系统；眼功能；视网膜重塑；脑外伤
1.引言：
TBI相关创伤可以大致分为撞击或非撞击事件，这取决于外部物体是否与头部有直接接触(撞击)，或者是否是像冲击波或快速加速那样的非撞击力，以及与头部的减速(非撞击)。在美国，TBI每15秒发生一次(大约万新的TBI病例/年)，每年造成超过亿美元的损失。简而言之，TBI事件每年造成50,人死亡，80,人永久残疾。据估计，脑损伤的发生率高于其他任何类型的疾病，如帕金森氏病、多发性硬化症、艾滋病和乳腺癌。近年来，几种实验动物模型已经被开发出来，以复制人类TBI的病理生理学方面，这些模型是研究人类原发性和继发性脑损伤特征的主要工具。
TBI期间的获得性损伤可能会改变大脑的各种结构成分，导致暂时性或甚至永久性脑损伤。有研究显示，GM在BBB形成、髓鞘形成、神经形成和小胶质细胞成熟等神经生成过程中发挥重要作用。微生物组也调节我们行为的许多方面，因为GM通过平衡微生物正常和微生态失调状况参与细胞和分子过程的调节，也参与TBI诱导的病理学进展，包括BBB通透性、对神经炎症的免疫反应、星形胶质细胞活化，线粒体功能障碍（图1）。
目前，TBI患者缺乏有效的治疗。此外，TBI和脊髓损伤动物研究发现，肠道微生态失调会加重行为损害；另外，不良的环境对中风后恢复有负面影响。TBI和相关疾病的治疗手段非常有限，但最近的动物研究表明，微生物组移植可减轻CNS损伤以及脊髓损伤和卒中的功能障碍。此外，研究显示益生菌可降低脑外伤住院患者的感染率和ICU的住院时间。此外，脑损伤诱导了微生态失调，因此建立一种保护性的，即正常GM，是一种有前景的治疗途径（图2).Reiner等人年报告称，通过减轻小胶质细胞炎症作用，新型CB2反向激动剂SMM-能够减少轻度闭合性脑外伤小鼠的运动、视觉和情绪缺陷。研究发现，TBI的幼年大鼠内质网应激增加，30天内形成tau寡聚体，存在明显的短期和空间记忆缺陷。Treangen等人发现TBI小鼠的肠道微生物组发生了急性细菌微生态失调（图2）。然而，仍需进一步研究证实TBI后因肠道微生物态失调而导致的脑功能障碍。本综述讨论了TBI后GM的变化、GM如何导致CNS功能障碍，以及为何GM可作为TBI患者治疗的潜在靶点。
2.脑外伤（TBI）概述
TBI通常定义为由外力引起的脑功能改变。不幸的是，它仍然是损伤相关死亡、残疾和精神障碍的主要原因，因此代表了全球的一个重大公共健康问题。仅年，美国就登记了约万次与TBI相关的急诊就诊、住院和死亡。而且，它也是许多国家最常见的损伤类型之一。尽管多年来由于治疗方式的改善，TBI的死亡率总体下降；但是，TBI直接导致残疾数量显著增加。在细胞水平，TBI的病理生理学特征为急性坏死或延迟性凋亡神经元死亡、细胞因子和趋化因子产生、外周免疫细胞浸润和活化星形胶质细胞和小神经胶质细胞，这些导致各种脑功能以及可见的多种问题。幸存者经常遭受涉及社会运动、认知、积极性行为和精神疾病方面的困扰，比如记忆力、注意力、执行功能、信息处理速度有关的认知缺陷，以及人格变化，尤其是抑郁和焦虑以及眼力障碍。尽管病理生理学方面已取得一些一定的成就，但仍有许多关于TBI脑损伤相关的神经病理学、行为和认知损害异质性机制的理解有待发现。此外，如前所述，目前尚缺乏治疗TBI相关疾病的有效治疗，因此，目前更重要的是研究对抗TBI相关病症的新型疗法，GM重建法有望对TBI获益（图1、2）。
3.同型半胱氨酸代谢与TBI
同型半胱氨酸(Hcy)是来源于必需氨基酸蛋氨酸(Met)的一种含硫的氨基酸（图3）。生活方式、压力、衰老或可导致高同型半胱氨酸血症(HHcy)的异常遗传等因素均可破坏Met的分解代谢。饮食中Met首先转化为S-腺苷蛋氨酸(SAM)，再转化为S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)。SAH进一步脱去腺苷生成Hcy，Hcy被进一步甲基化回Met，其中需维生素B12作为辅助因子，以此循环。在半胱氨酸水平较低或Hcy过饱和的情况下，Hcy可通过反式硫化途径进一步分解代谢为半胱氨酸。在这一限速步骤中，Hcy首先在胱硫醚β-合成酶(CBS)的帮助下转化为胱硫醚，其中维生素B6是必需的辅酶因子。随后，胱硫醚在胱硫醚γ-裂解酶(CSE)的作用下转化为半胱氨酸。半胱氨酸随后分解成牛磺酸、谷胱甘肽和硫化氢(H2S)（图3）。Hcy的异常蓄积会对星形胶质细胞和神经元产生高度神经毒性。正常情况下，Hcy通过其再甲基化回Met或通过反式硫化形成胱硫醚而持续消除。然而，Hcy可在某些情况下蓄积，如叶酸缺乏、衰老、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因突变，或在躯体或情绪应激。当Hcy（也称为HHcy）蓄积时，可导致BBB功能障碍和微血管障碍，它还可增加NAD(P)H氧化酶活性，进而触发小胶质细胞活化，从而刺激促炎分子的分泌。
最近的一项小鼠模型研究表明，Met处理后的Hcy表现出氧化应激增加和BBB功能障碍。该表型促进了炎症细胞向皮质的浸润，如图1和图2。该研究还提示Hcy与视觉功能障碍有关。已有研究表明，高同型半胱氨酸是视网膜动脉硬化、渗出性年龄相关性黄斑变性(AMD)以及视网膜血管闭塞或非动脉炎性缺血性视神经病变和青光眼的一个强有力的风险因素。事实上，横断面研究已经证明Hcy与渗出性新生血管AMD强相关。因此，Hcy似乎不利于TBI，Hcy代谢紊乱可能是一个显著的标志，可能参与TBI的病理生理学过程和视觉障碍的发生（图3）。此外，Zinno等人认为，食用含有天然叶酸的乳制品可以降低血浆同型半胱氨酸(Hcy)和SAM水平，并可使高同型半胱氨酸血症(HHcy)小鼠的粪便菌群恢复正常（图3）。然而，Hcy在TBI的病理过程仍需进一步研究证实。
4.微生物-肠-脑轴（GutMicrobiomeBrain，GMB）
人体肠道由至少4个不同种属的1多种微生物组成。已知肠道菌群的改变在许多系统疾病中发挥重要的作用，如糖尿病、肥胖症、炎症性肠病、克罗恩病、阿尔茨海默病、焦虑和抑郁。近年来，人们对大脑、胃肠道及其肠道菌群之间的相互作用以及这些系统之间的双向关系越来越感兴趣（图1）。对肠-脑的研究发现，肠道菌群不仅有助于胃肠道稳态，而且可能会对整体大脑产生多重影响，比如高级神经功能。大脑、肠道菌群以及肠道之间的这些复杂的相互作用称之为微生物-肠-脑轴（GMB轴），它代表了肠道、肠道微生物群和大脑之间的一个复杂的网络，似乎调节着免疫系统、胃肠道、行为、应激反应和中枢神经系统的功能（图2）。这种双向沟通包括肠神经系统、自主神经系统、中枢神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴；然而，下丘脑-垂体-肾上腺轴被认为是压力的核心传出轴。已知肠道菌群可调节肠道功能，但它也可以影响免疫和神经系统，反之亦然。
老年人肠道菌群丰度的下降与多系统性疾病相关。逐渐认识到肠道菌群与肥胖和代谢综合征相关。同时，已经证明肠道和大脑确实通过几条途径相互沟通，比如迷走神经、免疫系统、肠道神经系统，或者各种微生物代谢过程。也证明这些微生物依赖于脑功能的代谢过程，包括髓鞘形成、成年海马神经发生和小胶质细胞激活。有研究发现了肠道菌群紊乱与非感染性葡萄膜炎相关。此外，无菌饲养或口服甲硝唑和环丙沙星治疗的肠道菌群改变可缓解葡萄膜炎。另一项研究表明，将白塞病的粪便微生物移植到易患自身免疫性葡萄膜炎的小鼠模型后，后者的眼内炎症恶化。
有趣的是，肥胖被称为一种心理疾病，与抑郁症和其他精神疾病高度相关。同样，精神分裂症也与肠炎和胃肠溃疡有关。此外，与年龄相关的感觉、运动和较高认知功能下降相关的GM的放松调控会导致与年龄相关的神经退行性疾病。近年来，研究人员提出了病原微生物的潜在作用，比如某些肠道微生物参与了阿尔茨海默病的发生或发展。许多研究表明，GM的改变与神经紊乱、多发性硬化症和帕金森氏症有关。同样，不健康的微生物群与眼组织破坏、糖尿病视网膜病变加重、老年性黄斑变性、脉络膜新生血管、葡萄膜炎、青光眼和干燥综合征相关。另一方面，Treangen等人年发现TBI后24小时GM丰度发生迅速变化，包括人体GM中常见的乳杆菌、黄色瘤胃球菌和肠杆菌。这些结果表明，益生菌治疗可能是TBI等创伤后应激障碍患者的一种治疗策略。
（未完待续）
浙大杭州市一重症
