沙利度胺和红斑狼疮的历史渊源
沙利度胺是一种口服非巴比妥类药物，具有镇静剂和止吐作用。因其作用迅速、安全性好，于20世纪50年代开始作为镇静剂被使用。然而，这种药物的致畸性很快显现出来。据估计，有-名孕妇在怀孕期间因使用该药而出现胎儿畸形。因此，沙利度胺一度被钉在历史的耻辱柱上。直到Sheskin报道了沙利度胺对部分麻风反应有效，沙利度胺才得以正名。从此以后，越来越多的研究表明沙利度胺具有免疫调节和抗炎作用，因而在免疫介导的炎症性皮肤病[如慢性难治性结节性痒疹、多形红斑、白塞病和皮肤红斑狼疮（cutaneouslupuserythematosus，CLE）等]治疗中大放异彩。CLE是一种自身免疫性皮肤病。皮肤是系统性红斑狼疮（SLE）第二常见的受累器官，大约75%的SLE患者在病程中存在皮肤表现。根据组织学和临床特点，CLE可分为几种亚型。在不同的临床亚型中，DLE是最常见且最难治的类型之一。DLE常出现于日光暴露部位，可局限、可多发，呈复发-缓解的病程，其损美性往往对患者心理造成较大影响。DLE的一线疗法包括抗疟药和/或外用糖皮质激素，当然防晒工作也十分重要。约有30%-40%的病例对抗疟药反应较差。而对于这部分患者，目前还没有统一的治疗方案。年，Volc-Platzer首次使用沙利度胺治疗2例CLE患者的亚急性皮损，并迅速获得改善。自此，沙利度胺逐渐被用于治疗CLE。目前，对于难治性CLE，尤其是深部红斑狼疮和DLE，沙利度胺的地位逐渐得到巩固。尽管沙利度胺有效，但由于缺少大规模临床试验以及潜在的严重副作用（包括致畸性、周围神经病变和血栓形成），沙利度胺仍未被推荐作为一线用药。二沙利度胺在DLE中的治疗作用
沙利度胺的有效性已经在多个纳入60名以上患者的队列研究中得到证实。沙利度胺起效时间约为2周，完全缓解通常发生在第4周到第8周之间。目前尚无研究确定标准初始剂量和维持剂量，不同研究中所用剂量为-mg/d。作者推荐初始剂量为mg/d，之后再逐渐加量，可适当减少倦怠等不良反应。CLE停药后复发现象较常见，尤其是DLE。复发多发生在停药后的4-8周，但所有复发患者再次开始沙利度胺治疗均有效。作者指出，在一些DLE患者中，低剂量维持（50mg/d）甚至每隔一天用药，足以维持皮疹缓解状态。三沙利度胺的生物学特性
沙利度胺以其抗炎、抗血管生成和免疫调节特性而闻名。1、抗炎年发现沙利度胺抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的合成。TNF-α诱导血管通透性增加，大量募集炎症细胞、免疫球蛋白和补体，并活化T细胞和B细胞。沙利度胺对TNF-α释放的影响在其调节免疫系统能力中起着重要作用。活化的巨噬细胞是TNF-α的主要产生者。已经证明沙利度胺可抑制巨噬细胞激活，同时降低TNF-α、白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13和IL-17的分泌。沙利度胺还可以调节其他炎性细胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和干扰素-γ（IFN-γ）等的分泌。2、抗血管生成年，D’Amato博士发现了沙利度胺的抗血管生成作用。血管生成发生在伤口愈合的生理过程中，为组织修复带来氧气、营养和细胞因子。用兔模型观察到沙利度胺对成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子（VEGF）诱导的血管生成有抑制作用。由于其抗血管生成的作用，沙利度胺能够直接影响胎儿发育，这也是其致畸性原因之一。3、免疫调节迄今为止，沙利度胺的免疫调节作用尚不清楚。年，人们发现沙利度胺可共同刺激T细胞的B7和CD28分子。沙利度胺在调节移植物抗宿主、结节性红斑和自身免疫紊乱中的潜在作用之一是激活T细胞诱导IL-2合成、高亲和力IL-2受体表达及淋巴细胞增殖。此外，沙利度胺衍生的药物，如来那度胺和波玛利多胺，已被证明对CD4+和CD8+T细胞有明显的共刺激作用。来那度胺通过激活蛋白激酶Cδ（PKC-θ）和作用于T细胞中的AP-1发挥作用，从而增加IL-2的合成和活化IL-2依赖的下游反应，如活化自然杀伤细胞（NK）。在年发现，cereblon（CRBN）是沙利度胺的主要蛋白靶点。CRBN与受损的DNA结合蛋白1（DDB1）和Cul4A形成E3泛素连接酶复合物，而这对四肢生长极为重要。沙利度胺与CRBN结合时，CRBN的泛素连接酶活性受到抑制，因此产生致畸效应。随后，已经鉴定出两个关键的CRBN介导的下调基因：转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）。Ikaros家族基因调节免疫细胞发育以及c-Myc和IRF4的病理失调。四沙利度胺用于治疗DLE的潜在作用机制
DLE的发病机制尚不完全清楚，涉及遗传学、表观遗传学和环境因素等多个方面。UVB是一种已知的CLE触发因子，它导致角质形成细胞凋亡并引起皮肤炎症反应。凋亡的角质形成细胞释放自身抗原，由抗原提呈细胞识别，并激活自身反应性B细胞和T细胞，刺激细胞因子、趋化因子和自身抗体产生。IgG和C3沉积导致皮肤炎症性改变，进而引发DLE病变。其他潜在的DLE诱因有病毒感染、药物、化学物质和吸烟。研究表明，沙利度胺对Treg有抑制作用。调节DLE病变的Treg相关的免疫反应，如降低IL-10和TGF-β的产生，减缓TGF-β依赖的纤维化机制，减少瘢痕形成。总结
沙利度胺可治疗多种自身免疫性疾病，其作用机制可能与抑制细胞因子、抑制巨噬细胞活化、调节Treg、抑制血管生成、调节T细胞、促进NK细胞介导的细胞毒性有关。然而，沙利度胺的严重潜在副作用使它仅用于难治性病例。
在DLE中，早期治疗有利于避免不可逆的瘢痕和后遗症，因此尽早研究出一种安全的沙利度胺衍生物或许至关重要。此外，沙利度胺在DLE中的生物学机制，还需要进一步研究。
参考文献DomingoSandra,SoléCristina,MolinéTeresa,etal.Efficacyofthalidomideindiscoidlupuserythematosus:Insightsintothemolecularmechanisms.Dermatol.,:-.本文来源：医学界皮肤频道
本文作者：陈伟
本文审稿：唐教清
责任编辑：风禾茜茜
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